來自美國加州大學(xué)圣地牙哥分校生物工程學(xué)系等處的研究人員闡明高血流剪切力影響血管平滑肌細(xì)胞表型，進(jìn)而提供維持血管穩(wěn)定保護(hù)作用的分子機(jī)制。這一研究成果公布在刊物《Circulation  Research》雜志上。 



      /  血管平滑肌細(xì)胞表型調(diào)控（Phenotypic  modulation）是影響血管功能及病理發(fā)展的重要因素。在正常狀態(tài)下，平滑肌細(xì)胞維持收縮表型（contractile  phenotype），來調(diào)控血管彈性及功能。在疾病發(fā)展過程中，平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣杀硇停╯ynthetic  phenotype），此時細(xì)胞開始增生與發(fā)炎，并轉(zhuǎn)移至內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial  cells）處，造成血管壁增厚且逐漸阻塞，此為形成動脈硬化癥的重要細(xì)胞病理機(jī)制。而臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，動脈硬化常發(fā)生于血管分歧處的擾流（disturbed  flow）區(qū)域，在較直血管的層流（laminar  flow）區(qū)域，高血流剪切力（shear  stress）具有保護(hù)作用，較少動脈硬化癥的形成。然而，血流剪切力對于調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞表型的影響及分子機(jī)制，迄今尚未有文獻(xiàn)報導(dǎo)。



        在這篇文章中，研究人員利用自行研發(fā)建構(gòu)的血管內(nèi)皮與平滑肌細(xì)胞共培養(yǎng)（co-culture）血液動力系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)高血流剪切力（12  dynes/cm2）可促使內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞的表型，由病理的合成型轉(zhuǎn)變?yōu)樯淼氖湛s型，此時平滑肌細(xì)胞收縮型結(jié)構(gòu)蛋白（如SMα-actin、SM-MHC、calponin、h-caldesmon及SM22α）的表達(dá)量增加，并抑制平滑肌細(xì)胞增生及發(fā)炎因子的表達(dá)。收集內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)由高剪切力刺激24小時后的培養(yǎng)液，發(fā)現(xiàn)可誘發(fā)平滑肌細(xì)胞內(nèi)過氧化體增生劑活化受體（peroxisome  proliferator-activated  receptor）alpha、delta與gamma配位體結(jié)合活性（ligand  binding  activity）的增加。



        利用小分子RNA（small  interfering  RNA）抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)過氧化體增生劑活化受體alpha與delta的表達(dá)后，發(fā)現(xiàn)可抑制血流剪切力所誘發(fā)的平滑肌細(xì)胞表型改變。高血流剪切力可促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放前列環(huán)素（prostacyclin），此為高血流剪其力誘發(fā)平滑肌細(xì)胞過氧化體增生劑活化受體的活化及收縮表型表達(dá)的主要原因。



        此外，利用過氧化體增生劑活化受體alpha的基因剔除（knockout）小鼠進(jìn)行活體動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，相較于野生型（wild-type）小鼠，過氧化體增生劑活化受體alpha基因剔除鼠的胸主動脈平滑肌細(xì)胞會明顯呈現(xiàn)病理的合成型，而此種小鼠對于血管收縮劑，例如第二型血管張力素（angiotension  II）的刺激，也會引發(fā)明顯的血管收縮作用。此研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血流剪其力可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放前列環(huán)素，誘使平滑肌細(xì)胞內(nèi)過氧化體增生劑活化受體alpha、delta的活化，進(jìn)而誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞由合成型轉(zhuǎn)變?yōu)槭湛s型。