CED-4細(xì)胞凋亡體的結(jié)構(gòu)與功能機(jī)理
施一公教授*的實(shí)驗(yàn)室一直致力于對細(xì)胞凋亡調(diào)控機(jī)理的研究。顏 寧教授的博士研究即因?yàn)榻沂綞GL-1、CED-9調(diào)控CED-4的機(jī)理而獲得2005年的“青年科學(xué)家獎(jiǎng)”（北美地區(qū)），這條通路上的下一個(gè)重要問題 CED-4激活CED-3蛋白酶的分子機(jī)理一直不清楚。他們研究CED-4細(xì)胞凋亡體的結(jié)構(gòu)與功能近10年，中間一度陷入瓶頸狀態(tài)。直至2008年在清華 大學(xué)，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室經(jīng)過密切合作成功解析了CED-4的3.8埃的晶體結(jié)構(gòu)。據(jù)知，這是施一公和顏寧回國之后合作解析的*個(gè)重要結(jié)構(gòu)。此后又歷經(jīng)十?dāng)?shù)次的 同步輻射數(shù)據(jù)收集，終于利用在上海同步輻射收集的數(shù)據(jù)把結(jié)構(gòu)修正到3.55埃，同時(shí)經(jīng)過近兩年的生化分析，初步揭示了CED-4調(diào)控CED-3的機(jī)理，研究結(jié)果于2010年4月30日發(fā)表于CELL。

他們的工作顯示CED-4細(xì)胞凋亡體以八聚體的形式存在。 CED-4八聚體組成一個(gè)碗狀結(jié)構(gòu)。他們還解析了CED-4與CED-3的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，然而，盡管晶體中確實(shí)含有CED-3，結(jié)構(gòu)中卻看不到CED-3的 存在。晶體學(xué)分析顯示CED-3坐落于CED-4的碗中，其衍射密度因不對稱性而抵消。基于結(jié)構(gòu)和生化實(shí)驗(yàn)結(jié)果，他們提出了CED-4激活CED-3的分 子機(jī)制模型：CED-4八聚體通過募集兩個(gè)CED-3分子到它的碗中而激活CED-3，CED-4的存在提高了CED-3的蛋白水解酶的活性，而執(zhí)行其殺死細(xì)胞的功能。同時(shí)，CED-4作為AAA+ ATPase家族的重要成員，該結(jié)構(gòu)顯示了與以往不同的AAA+ ATPase寡聚化形式，并揭示了NB-ARC（nucleotide-binding, Apaf-1,R proteins, and CED-4）家族蛋白結(jié)構(gòu)組織上的一些共同原則，為研究這一家族的植物抗性R蛋白以及發(fā)炎體（inflammasome）的結(jié)構(gòu)與功能提供了重要基礎(chǔ)。