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霧王
使用一個(gè)新的機(jī)器人平臺(tái)，研究人員可以同時(shí)跟蹤數(shù)百個(gè)微生物種群，因?yàn)樗鼈冋谶M(jìn)化新的蛋白質(zhì)或其他分子。自然進(jìn)化是一個(gè)緩慢的過程，它依賴于基因突變的逐步積累。近年來，科學(xué)家們已經(jīng)找到了在小范圍內(nèi)加速這一過程的方法，使他們能夠在實(shí)驗(yàn)室中快速創(chuàng)造新的蛋白質(zhì)和其他分子。
一個(gè)新的機(jī)器人平臺(tái)可以將定向進(jìn)化的速度提高100倍以上，并允許同時(shí)監(jiān)測數(shù)百個(gè)進(jìn)化中的種群。這項(xiàng)工作是由麻省理工學(xué)院媒體實(shí)驗(yàn)室的Kevin Esvelt及其同事領(lǐng)導(dǎo)的這種被廣泛使用的技術(shù)，即定向進(jìn)化，已經(jīng)產(chǎn)生了治療癌癥和其他疾病的新抗體，用于生物燃料生產(chǎn)的酶，以及用于磁共振成像(MRI)的成像劑。
麻省理工學(xué)院的研究人員現(xiàn)在已經(jīng)開發(fā)出一個(gè)機(jī)器人平臺(tái)，可以并行進(jìn)行100倍的定向進(jìn)化實(shí)驗(yàn)，讓更多的人群有機(jī)會(huì)提出解決方案，同時(shí)實(shí)時(shí)監(jiān)測其進(jìn)展。除了幫助研究人員更迅速地開發(fā)新的分子，這項(xiàng)技術(shù)還可以用來模擬自然進(jìn)化，并回答關(guān)于它如何工作的基本問題。
"傳統(tǒng)上，定向進(jìn)化更像是一門藝術(shù)，而不是一門科學(xué)，更不是一門工程學(xué)科。"麻省理工學(xué)院媒體實(shí)驗(yàn)室的助理教授、這項(xiàng)新研究的資深作者凱文-埃斯維爾特(Kevin Esvelt)說："在你能夠系統(tǒng)地探索不同的排列組合并觀察其結(jié)果之前，這仍然是事實(shí)。"
麻省理工學(xué)院研究生Erika DeBenedictis和博士后Emma Chory是該論文的主要作者，該論文今天發(fā)表在《自然方法》上。
定向進(jìn)化通過加快新的突變的積累和選擇而發(fā)揮作用。例如，如果科學(xué)家想創(chuàng)造一種能與癌癥蛋白結(jié)合的抗體，他們將從一個(gè)由數(shù)億個(gè)酵母細(xì)胞或其他微生物組成的試管開始，這些細(xì)胞已被設(shè)計(jì)為在其表面表達(dá)哺乳動(dòng)物的抗體。這些細(xì)胞將被暴露在研究人員希望抗體結(jié)合的癌癥蛋白上，研究人員將挑選出那些結(jié)合效果好的細(xì)胞。然后，科學(xué)家們將在抗體序列中引入隨機(jī)突變，再次篩選這些新的蛋白質(zhì)。這個(gè)過程可以重復(fù)很多次，直到出現(xiàn)最佳候選者。
大約10年前，作為哈佛大學(xué)的一名研究生，Esvelt開發(fā)了一種加速定向進(jìn)化的方法。這種方法利用噬菌體(感染細(xì)菌的病毒)來幫助蛋白質(zhì)更快地朝著理想的功能進(jìn)化。研究人員希望優(yōu)化的基因與噬菌體生存所需的基因相聯(lián)系，病毒之間相互競爭，以優(yōu)化蛋白質(zhì)。選擇過程是連續(xù)進(jìn)行的，將每一輪突變縮短到噬菌體的壽命(大約20分鐘)，并且可以重復(fù)許多次，不需要人類干預(yù)。
使用這種被稱為噬菌體輔助連續(xù)進(jìn)化(PACE)的方法，定向進(jìn)化可以比傳統(tǒng)定向進(jìn)化實(shí)驗(yàn)快10億倍。然而，進(jìn)化往往不能得出解決方案，需要研究人員猜測哪一組新的條件會(huì)做得更好。
新的《自然方法》論文中描述的技術(shù)，研究人員將其命名為噬菌體和機(jī)器人輔助的近連續(xù)進(jìn)化(PRANCE)，可以使用不同的條件，平行進(jìn)化100倍的種群。
在新的PRANCE系統(tǒng)中，噬菌體種群(只能感染特定菌株)在96孔板的孔中生長，而不是在單個(gè)生物反應(yīng)器中生長。這使得更多的進(jìn)化軌跡可以同時(shí)發(fā)生。每個(gè)病毒群體在經(jīng)歷進(jìn)化過程時(shí)都由一個(gè)機(jī)器人監(jiān)控。當(dāng)病毒成功生成所需的蛋白質(zhì)時(shí)，它會(huì)產(chǎn)生一種機(jī)器人可以檢測到的熒光蛋白。
DeBenedictis說："機(jī)器人可以通過測量這個(gè)讀數(shù)來照看這個(gè)病毒群體，這使它能夠看到這些病毒是否表現(xiàn)良好，或者它們是否真的在掙扎，需要做一些事情來幫助它們。"
如果病毒在掙扎著生存，意味著目標(biāo)蛋白沒有以理想的方式進(jìn)化，機(jī)器人可以幫助它們免于滅絕，用不同的菌種替換它們正在感染的細(xì)菌，使病毒更容易復(fù)制。這可以防止種群滅絕，這是許多定向進(jìn)化實(shí)驗(yàn)失敗的一個(gè)原因。
"我們可以實(shí)時(shí)調(diào)整這些進(jìn)化，直接響應(yīng)這些進(jìn)化的發(fā)生情況，"Chory說。"我們可以知道一個(gè)實(shí)驗(yàn)何時(shí)成功，我們可以改變環(huán)境，這給了我們更多的嘗試機(jī)會(huì)，這從生物工程的角度和基礎(chǔ)科學(xué)的角度來看都是很好的。"
在這項(xiàng)研究中，研究人員利用他們的新平臺(tái)設(shè)計(jì)了一種分子，使病毒能夠以一種新的方式對(duì)其基因進(jìn)行編碼。所有生物體的遺傳密碼規(guī)定，三個(gè)DNA堿基對(duì)指定一個(gè)氨基酸。然而，麻省理工學(xué)院的團(tuán)隊(duì)能夠進(jìn)化出幾個(gè)病毒轉(zhuǎn)移RNA(tRNA)分子，這些分子讀取四個(gè)DNA堿基對(duì)而不是三個(gè)。
在另一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，他們進(jìn)化出一種分子，使病毒能夠?qū)⒁环N合成氨基酸納入它們制造的蛋白質(zhì)中。所有的病毒和活細(xì)胞都使用相同的20種自然發(fā)生的氨基酸來構(gòu)建它們的蛋白質(zhì)，但是麻省理工學(xué)院的團(tuán)隊(duì)能夠生成一種酶，能夠納入一種額外的氨基酸，稱為Boc-lysine。
研究人員現(xiàn)在正在使用PRANCE來嘗試制造新型的小分子藥物。研究人員說，這種大規(guī)模定向進(jìn)化的其他可能應(yīng)用包括嘗試進(jìn)化出能更有效地降解塑料的酶，或能編輯表觀基因組的分子，類似于CRISPR能編輯基因組的方式。
有了這個(gè)系統(tǒng)，科學(xué)家還可以更好地了解導(dǎo)致特定進(jìn)化結(jié)果的逐步過程。因?yàn)樗麄兛梢云叫醒芯咳绱硕嗟姆N群，他們可以調(diào)整突變率、原始種群的大小和環(huán)境條件等因素，然后分析這些變化如何影響結(jié)果。這種類型的大規(guī)模受控實(shí)驗(yàn)可以使他們有可能回答關(guān)于進(jìn)化如何自然發(fā)生的基本問題。
Chory說："我們的系統(tǒng)使我們能夠?qū)嶋H進(jìn)行這些進(jìn)化，對(duì)系統(tǒng)中發(fā)生的事情有更多的了解。我們可以了解到進(jìn)化的歷史，而不僅僅是終點(diǎn)。"
(原標(biāo)題：新的機(jī)器人平臺(tái)加速了實(shí)驗(yàn)室中分子的定向進(jìn)化)
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